La ricerca in ambito farmaceutico si confronta con problemi computazionali di enorme complessità, che vanno dalla generazione molecolare al docking, ovvero la simulazione dell’interazione tra farmaci e proteine bersaglio.
Entrambi i processi sono classificati come problemi NP-hard, caratterizzati da una crescita esponenziale della difficoltà di calcolo con l’aumentare delle variabili.
Secondo quanto illustrato da Anna Fava, Senior Software Engineer di Dompé Farmaceutici, nel corso del suo intervento all’evento AI, HPC & QUANTUM – Reshaping the Technology Landscape organizzato da E4 Computer Engineering, è proprio su questo terreno che la combinazione tra high performance computing e calcolo quantistico può aprire nuove prospettive per la drug discovery.
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Exscalate e la ricerca in silico con l’HPC
Il gruppo di ricerca Exscalate di Dompé, di cui Fava fa parte, rappresenta il cuore dell’attività di R&D in silico dell’azienda. La piattaforma è nata da una collaborazione di lungo corso con il Politecnico di Milano e si distingue per la capacità di eseguire lo screening di milioni di molecole in tempi estremamente ridotti grazie ai supercomputer.
“Il cuore di Exscalate è nato proprio dal connubio con l’HPC, con l’obiettivo di identificare rapidamente candidati molecolari promettenti a partire da target terapeutici”, ha spiegato Fava.
Questa infrastruttura non si limita ad accelerare i tempi della ricerca, ma è considerata dal team una condizione abilitante. Per rafforzare ulteriormente questa capacità, Dompé prevede di ospitare il proprio data center all’interno del nuovo centro di calcolo del CINECA, sottolineando l’impegno a garantire una base robusta di supercalcolo come fondamento delle attività di ricerca.
Complessità NP-hard e limiti dei modelli classici
La generazione di nuove strutture molecolari e la simulazione del loro legame con le proteine rientrano nei cosiddetti problemi NP-hard, per i quali non è solo difficile individuare una soluzione, ma risulta complicata anche la sua verifica.
“Il docking e la generazione molecolare sono problemi NP-hard in cui la complessità cresce con il numero di atomi”, ha ricordato Fava, aggiungendo che le tecniche classiche di simulazione, pur eccellenti per sistemi molto ampi, non riescono a rappresentare correttamente gli effetti quantistici, in particolare quelli legati al comportamento degli elettroni.
La differenza è sostanziale: nelle simulazioni classiche l’approssimazione avviene tramite modelli matematici basati su forze e cariche, che risultano adeguati per descrivere i legami macroscopici, ma incapaci di cogliere fenomeni come la creazione e la rottura di legami chimici. La modellazione di effetti di questo tipo richiede infatti un approccio quantistico.
Il contributo del quantum computing alla drug discovery
Il calcolo quantistico offre strumenti concettualmente nuovi per affrontare problemi molecolari complessi ed è quindi potenzialmente di grande aiuto nella drug discovery.
La possibilità di utilizzare qubit, in grado di assumere più stati contemporaneamente, apre la strada a simulazioni che sfruttano sovrapposizione, entanglement e, soprattutto, tunneling quantistico. Quest’ultimo consente di superare barriere energetiche che per la meccanica classica sono insormontabili, permettendo di individuare configurazioni a energia minima in tempi ridotti.
Per rendere più chiaro l’impatto di questi fenomeni, Fava ha richiamato un esempio noto a tutti: il legame idrogeno nelle molecole d’acqua. La formazione di legami deboli tra l’idrogeno di una molecola e l’ossigeno di un’altra è ciò che determina proprietà fondamentali come la tensione superficiale o la densità del ghiaccio. “È un legame che può sembrare banale, ma che non è modellabile con precisione classica, perché solo il tunneling quantistico permette di descriverlo come un atomo che si trova in due stati energetici contemporanei”, ha spiegato.
HPC e quantum computing nella drug discovery: il progetto MoQSGAD
All’interno di questa cornice nasce MoQSGAD (Molecular Structure Generation and Docking Quantistic), progetto che ha visto la collaborazione di Dompé con il Politecnico di Milano, l’Università dell’Aquila, il CINECA ed E4 Computer Engineering.
Il progetto ha beneficiato di infrastrutture e collaborazioni strategiche. Oltre al ruolo del CINECA, che ospiterà il data center di Dompé, fondamentale è stato il contributo di E4 Computer Engineering, che ha messo a disposizione emulatori capaci di replicare sia algoritmi classici su GPU sia l’ambiente di calcolo quantistico. Questi strumenti hanno permesso di testare i software non solo in simulazione, ma anche su macchine quantistiche reali come quelle di D-Wave.
Il progetto ha sviluppato due Proof of Concept (POC) per testare l’integrazione tra HPC e quantum computing nella drug discovery.
POC 1: generazione molecolare
La prima POC si concentra sulla generazione di strutture molecolari tridimensionali. Nelle simulazioni classiche si utilizzano algoritmi come MMFF94, che ricercano la disposizione più stabile nello spazio sulla base di interazioni geometriche e di forza. MoQSGAD ha invece applicato un approccio ibrido denominato BQU, basato sulla collaborazione tra calcolo classico e quantistico.
“La parte più complessa la facciamo fare al quantum, mentre l’ottimizzazione classica viene gestita dall’HPC”, ha spiegato Fava illustrando il funzionamento iterativo dell’algoritmo: il computer quantistico propone una soluzione, ricalcolando l’energia del sistema, e il computer classico aggiorna i parametri di ottimizzazione fino a convergere verso un valore minimo. Questo metodo consente di descrivere le strutture molecolari con maggiore accuratezza, soprattutto nei sistemi di piccole e medie dimensioni.
POC 2: docking molecolare
La seconda POC affronta il docking, cioè la simulazione della posa del farmaco all’interno della proteina target. L’obiettivo è individuare non solo la posizione e l’orientamento ottimali, ma anche le conformazioni più stabili, dato che sia la molecola sia la proteina possono cambiare forma.
Il team ha applicato il quantum annealing, tecnica che sfrutta il tunneling quantistico per esplorare rapidamente un ampio spazio di configurazioni e superare barriere energetiche locali.
Con il supporto del Politecnico di Milano, sono stati sviluppati modelli energetici che combinano variabili geometriche e interazioni fisico-chimiche, traducendo il problema in un sistema di equazioni binarie da risolvere con strumenti quantistici.
Prospettive per la drug discovery e futuro della ricerca farmaceutica
Il progetto MoQSGAD, con le sue due Proof of Concept, hanno dimostrato che l’integrazione tra HPC e calcolo quantistico può avere un impatto davvero significativo sulla drug discovery.
Secondo Fava, le sperimentazioni condotte con MoQSGAD confermano che il futuro della ricerca farmaceutica si giocherà sull’interazione tra simulazioni classiche e quantum computing, soprattutto nell’attuale fase NISQ, caratterizzata da processori quantistici di dimensioni intermedie e ancora rumorosi.
