NyxDigital: il progetto italiano per la Terapia Digitale dell’insonnia cronica

L’insonnia è un disturbo sempre più diffuso, con una prevalenza stimata in Italia di oltre il 30%, caratterizzato da frequenti difficoltà nell’addormentarsi e nel mantenere un sonno profondo, con ripercussioni significative sul benessere durante la giornata. Quando tale disturbo persiste per 3 mesi, manifestandosi almeno 3 volte a settimana, viene classificato come cronico.

Oltre a compromettere la qualità della vita quotidiana, l’insonnia rappresenta un onere notevole per il sistema sanitario, incidendo negativamente sulla produttività lavorativa e aumentando la richiesta di assistenza medica. È inoltre associata allo sviluppo o all’aggravamento di condizioni psichiatriche quali ansia e depressione, patologie interne come ipertensione e diabete e un rischio elevato di insorgenza o peggioramento di malattie.

Terapia dell’insonnia cronica

I trattamenti elettivi per l’insonnia sono rappresentati dai farmaci e dalla terapia cognitivo-comportamentale.

I farmaci più utilizzati per il trattamento dell’insonnia appartengono alle categorie delle benzodiazepine e delle cosiddette z-drug (zolpidem, zopiclone), il cui utilizzo deve essere limitato a brevi periodi a causa del rischio connesso di tolleranza e dipendenza.

Nel 2022 è stato approvato un nuovo farmaco indicato in modo specifico per il trattamento di pazienti adulti affetti da insonnia caratterizzata da sintomi presenti da almeno 3 mesi e con un considerevole impatto sulla funzionalità durante il giorno. Il meccanismo di azione del farmaco si basa sulla modulazione dell’orexina, un neuropeptide che svolge varie azioni fisiologiche, tra cui la regolazione del ritmo sonno-veglia, l’appetito e l’apprendimento.

Il trattamento di prima linea dell’insonnia cronica, raccomandato sia dalle linee guida europee che americane, è rappresentato dalla Terapia Cognitivo-Comportamentale per l’insonnia (CBT-i).

La CBT-i consiste in un percorso di trattamento psicologico breve (dalle 5 alle 8 sedute circa), mirato a modificare alcuni comportamenti e pensieri che mantengono o aggravano i sintomi dell’insonnia. È descritta come trattamento multicomponente in quanto combina diversi approcci, quali:

• interventi cognitivi: la ristrutturazione cognitiva intende cambiare i pensieri imprecisi o non utili sul sonno
• interventi comportamentali: l’addestramento al rilassamento, il controllo degli stimoli e la restrizione del sonno promuovono il rilassamento e aiutano a stabilire sane abitudini di sonno
• interventi psicoeducativi: fornire informazioni sulla connessione tra pensieri, sentimenti, comportamenti e sonno è centrale nella CBT-i.

Diverse metanalisi hanno evidenziato l’efficacia della CBT-i, con effetti collaterali minimi o assenti rispetto alla terapia farmacologica. I risultati degli studi condotti hanno dimostrato che la CBT-i è efficace a breve e a lungo termine nel ridurre la latenza di addormentamento e il tempo di veglia totale durante la notte. I miglioramenti associati con la CBT-i riguardano sia i parametri del sonno che la qualità del sonno e sono stati riportati sia negli adulti in età lavorativa che negli anziani.

Nonostante rappresenti la prima linea di intervento per l’insonnia cronica, in Italia -come pure nella gran parte dei paesi europei – la disponibilità e l’accesso alla CBT-i è assai limitata.
Disporre di interventi di CBT-i erogabili su larga scala rappresenta, pertanto, una necessità primaria per la terapia dell’insonnia cronica.

Tecnologie digitali per la salute e l’insonnia

Nel 2023 la Digital Therapeutics Alliance ha aggiornato la precedente classificazione basata sulla definizione di Digital Health e delle sue sottocategorie Digital Medicine e Digital Therapeutics, introducendo le 8 categorie (mostrate nella tabella seguente) nelle quali possono rientrare le tecnologie digitali per la salute.

Mentre le tecnologie digitali per le aziende (sanitarie e non sanitarie) e per il medico sono utilizzate da decenni, la reale innovazione riguarda le tecnologie Patient-Facing, ovvero “tenute in mano dal paziente”.
Si tratta di 5 categorie alle quali appartengono tecnologie destinate a salute e benessere, monitoraggio, supporto, diagnostica e terapie digitali.
Per la gestione dei disturbi del sonno, oltre alle terapie digitali, sono disponibili diverse soluzioni digitali appartenenti a categorie, quali:

• Salute e benessere
Sono decine le proposte, liberamente scaricabili dagli store digitali, di applicazioni per migliorare la qualità del sonno

• Monitoraggio del paziente
Soluzioni in grado di misurare specifici aspetti del sonno, quali la durata totale

• Supporto all’assistenza
Soluzioni destinate a supportare il paziente nell’autogestione dell’insonnia cronica attraverso l’erogazione di contenuti educativi e di supporti per la gestione.

Digital Therapeutics: nuova definizione

Le Digital Therapeutics rappresentano la categoria di DHT più nota, discussa e studiata, oggetto di importanti aggiornamenti nel corso degli ultimi mesi, il più importante dei quali riguarda la definizione, che ora ha un riferimento istituzionale.
Con la pubblicazione del rapporto tecnico ISO/TR 11143:2023, viene definita Digital Therapeutic “un software per la salute progettato per trattare o alleviare una malattia, un disturbo, una condizione o una lesione, generando ed erogando un intervento medico che abbia un impatto terapeutico positivo dimostrabile sulla salute del paziente”.

La Guidance to Industry della Digital Therapeutics Alliance offre, inoltre, nuove indicazioni per quanto riguarda i meccanismi di azione delle Digital Therapeutics ed introduce il concetto di “ecosistema terapeutico digitale” (vedi figura di seguito), ovvero di dispositivi digitali costituiti da software appartenenti a diverse categorie ed intesi a realizzare interventi a ciclo continuo.

Digital Therapeutics e Care Supports: le differenze

Se, da una parte, l’introduzione di nuove categorie di DHT consente di ovviare al rischio –  inconsapevole o strumentale – di definire Digital Therapeutics qualsiasi software per il benessere o, più spesso, per il supporto alle cure, dall’altra richiede la definizione di concetti e percorsi che possano differenziare i Digital Therapeutics dai Care Supports, con i quali spesso sono confusi.

Mentre i Digital Therapeutics hanno un effetto diretto sugli esiti clinici della malattia, i Care Supports hanno effetto sul processo di gestione della malattia ed ogni eventuale beneficio sugli esiti clinici è ottenuto in modo indiretto.
In tal modo, ad esempio, il miglioramento dello stato di malattia ottenuto attraverso l’uso di un Care Support che supporti l’aderenza alla terapia farmacologica ed aiuti ad usare in modo più appropriato un farmaco è ascrivibile in modo diretto al farmaco e non al software, sebbene quest’ultimo determini in modo indiretto un beneficio addizionale per il paziente.

Digital Therapeutics ed insonnia

La disponibilità di protocolli di terapia cognitivo-comportamentale specifici per l’insonnia, di provata efficacia e raccomandati come prima linea di trattamento per l’insonnia cronica, ha alimentato un notevole interesse da parte di startup ed imprese di tecnologie digitali per la salute.

Ad oggi, sono 6 le Digital Therapeutics certificate per il trattamento dell’insonnia, sviluppate in diversi Paesi del mondo (si veda la tabella seguente).

In particolare Sleepio, prima terapia digitale per l’insonnia ad essere immessa in commercio, dispone della più ampia base di prove di efficacia, costituita da 28 studi, dei quali 12 sperimentazioni randomizzate controllate, condotti su migliaia di pazienti con diagnosi o sintomi di insonnia.

Nel 2022 il Comitato Consultivo per le Tecnologie Mediche del National Institute for Health and Care Excellence – NICE del Regno Unito ha valutato il profilo terapeutico di Sleepio e concluso che gli studi clinici dimostravano un miglioramento clinico dell’insonnia nel 76% dei pazienti, concludendo che la terapia digitale risultava più efficace del trattamento abituale (igiene del sonno e farmaci) nel ridurre i sintomi dell’insonnia negli adulti e rappresentava un’opzione per ridurre i costi associati all’insonnia.

Nonostante la disponibilità di numerose terapie digitali per il trattamento dell’insonnia, l’accesso al trattamento – con la parziale eccezione di Sleepio per i pazienti del Regno Unito – è limitato ai Paesi nei quali sono state sviluppate.

Si tratta, pertanto, di terapie non ancora accessibili ai pazienti italiani, caratterizzate da modelli di accesso e utilizzo che variano notevolmente rispetto al contesto sanitario italiano.
Conseguenza di queste barriere all’accesso è la necessità di esplorare e sviluppare nuove terapie digitali accessibili ai pazienti italiani e, più ampiamente, europei, con il potenziale di miglioramento dell’efficacia grazie alle nuove opportunità fornite dai sistemi di intelligenza artificiale. 

NyxDigital, il progetto italiano per la Terapia Digitale dell’insonnia cronica

NyxDigital è un progetto di ricerca e sviluppo di una candidata Digital Therapeutic per l’insonnia cronica dell’ Università di Verona promosso nel 2022 da Elena Antelmi, docente di Neurologia nel dipartimento di Ingegneria per la medicina di innovazione dell’ateneo scaligero, diretto da Michele Milella, e responsabile del Centro del sonno della Neurologia B dell’Azienda ospedaliera di Verona, diretta da Michele Tinazzi, in collaborazione con la startup daVi DigitalMedicine.
E’ stato disegnato ed avviato grazie al contributo fornito da Brain Research Foundation Verona attraverso il bando erogato nell’ambito del Progetto TeleMedicina 2021-2023.
NyxDigital ha caratteristiche uniche nell’ambito del panorama italiano di ricerca e sviluppo di tecnologie digitali per la salute, sia per la sua organizzazione che per il percorso di sviluppo.

NyxDigital è gestito attraverso un contratto di ricerca in collaborazione da un gruppo di partner scientifici e tecnologici (Alleanza NyxDigital) che riunisce istituzioni pubbliche (Dipartimento di Ingegneria per la Medicina di Innovazione dell’Università di Verona), imprese private (daVi DigitalMedicine srl, Santer Reply spa, Qstep srl, Polifarma spa) ed esperti singoli. Ciascun partner investe nella fase Care Support proprie risorse di lavoro e competenza ed è comproprietario dei risultati secondo una quota proporzionale alla stima del contributo relativo.

Lo sviluppo clinico di NyxDigital è stato disegnato secondo una modalità a doppio percorso, che prevede lo sviluppo iniziale di un Care Support e, successivamente, lo sviluppo confirmatorio di un Digital Therapeutic.

Il progetto è suddiviso nei seguenti Work Packages:

• Ricerca
  Analisi delle soluzioni di monitoraggio ed intervento digitali disponibili ed in sviluppo e sviluppo di un modello di terapia cognitivo-comportamentale per l’insonnia specifico per l’erogazione attraverso tecnologia digitale e definizione delle funzionalità desiderate per il nuovo dispositivo

• Discovery
  Sviluppo del software in forma di applicazione digitale

• Sviluppo clinico
  Progettazione ed esecuzione di sperimentazione clinica per valutare gli effetti sul processo di gestione della insonnia e le tendenze sugli esiti clinici;
  sperimentazione clinica confirmatoria per documentare il beneficio in termini di esiti clinici dell’insonnia cronica

• Comunicazione
  Al fine di favorire lo sviluppo della medicina digitale in Italia, comunicazione delle attività relative al progetto attraverso eventi periodici (conferenze in presenza ed online, webinar, comunicazioni, articoli di divulgazione) sia in contesti scientifici che laici

• Gestione ed architettura
  Definizione della strategia di sviluppo e gestione del piano, anche attraverso collaborazioni con centri di ricerca ed istituzioni nazionali.

Ad oggi, è stato realizzato il principio attivo digitale, basato su un protocollo CBT-i ed è in corso lo sviluppo del software e l’elaborazione del protocollo della prima sperimentazione clinica.

NyxDigital, nuovo modello di sviluppo

Il modello di business identificato prevede il rimborso da parte del servizio sanitario (B2G – Business to Government) e/o di imprese assicurative (B2B – Business  to Business), pur con la consapevolezza che, attualmente, il trattamento dell’insonnia cronica non rientra nei LEA.
Consapevole della rilevanza clinica, sanitaria ed economica dell’insonnia cronica, l’Alleanza NyxDigital intende perseguire questo obiettivo.

La proposta di legge C1208 attualmente in discussione permette oggi di disegnare lo sviluppo a doppio percorso di NyxDigital descritto nella figura seguente.

Per le caratteristiche di gestione ed architettura, l’ambizione del progetto NyxDigital è divenire un modello di riferimento per lo sviluppo di tecnologie digitali per il trattamento di malattie, in Italia e non solo.

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in memoria di Giuseppe Manni
Fondatore Brain Research Foundation Verona Onlus